En tercera ronda daría cuenta del británico Daniel Evans por 7-5 y 6-3 y en octavos de final del estadounidense Reilly Opelka por 7-6 y 7-6. Ya en cuartos de final, vencería al australiano Nick Kyrgios por 7-6, 5-7 y 6-4, accediendo a las semifinales del torneo californiano por onceava vez, donde se enfrentaría a su joven compatriota Carlos Alcaraz, al que derrotaría tras un duro y emocionante encuentro de tres horas y doce minutos por 6-4, 4-6 y 6-3. Nadal alargaba su racha a 21 victorias consecutivas y cero derrotas, camiseta suiza 2022 estableciendo así el tercer mejor inicio de temporada de toda la Era Abierta.
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