En ella se encontraría al serbio y número uno del mundo: Novak Djokovic, lo que significaba el enfrentamiento número 57 entre ambos (récord en la Era Open). El español debutaba en el torneo ante el joven australiano Alexei Popyrin al que vencería por 6-3, 6-2 y 7-6, en segunda ronda derrotaría cómodamente al francés Richard Gasquet por 6-0, 7-5 y 6-2 y en tercera ronda daría cuenta del inglés Cameron Norrie por 6-3, 6-3 y 6-3. Ya en octavos de final, el balear volvería a enfrentarse por segundo año consecutivo al joven italiano Jannik Sinner, al que volvería a vencer por 7-5, 6-3 y 6-0. Rafa alcanzaba los cuartos de final del torneo donde se cruzaría, de nuevo y también como en 2020, con el argentino Diego Schwartzman, al que vencería con más dificultades de las previstas por 6-3, 4-6, 6-4 y 6-0. Con algunas dudas en su juego, Nadal accedía a las semifinales del torneo parisino por decimocuarta vez, donde conservaba un récord de trece victorias y cero derrotas.
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